Depuis l’arrivée de la vaccination anti-Covid, la molécule d’ARN fait beaucoup parler d’elle. Mais si l’utilisation de vaccins à ARN est nouvelle, plusieurs médicaments qui utilisent et/ou ciblent cette molécule étaient déjà disponibles. Et sa place dans l’arsenal thérapeutique devrait encore s’étendre : les recherches sur les thérapies à base d’ARN s’intensifient dans des domaines aussi variés que l’infectiologie, la cancérologie, les maladies inflammatoires ou encore les maladies rares.

Dossier réalisé en collaboration avec Philippe Barthélémy (unité 1212 Inserm/CNRS/Université de Bordeaux, équipe Chembiopharm), Bruno Pitard (unité 1232 Inserm/CNRS/Nantes Université/Université d’Angers, Centre de recherche en cancérologie et immunologie Nantes-Angers) et Palma Rocchi (unité 1068 Inserm/CNRS/Aix-Marseille université/Centre de recherche en cancérologie de Marseille)

Les ARN (pour Acides RiboNucléiques) sont des molécules porteuses d’information génétique. Ils sont composés de quatre bases nucléiques (adénine, uracile, cytosine, guanine), qui s’enchaînent pour former des brins linéaires ou structurés.

Ils sont produits dans le noyau des cellules à partir de l’ADN (Acide DésoxyriboNucléique), lors d’un processus nommé transcription. Cette synthèse fonctionne sur un principe (la « complémentarité des bases ») qui aboutit à la production de molécules d’ARN portant la même information génétique que la région d’ADN transcrite. La plupart des ARN sont ensuite exportés à l’extérieur du noyau, dans le cytoplasme. Dans certains cas, des signaux chimiques apparaissent sur un brin d’ARN après sa synthèse, conduisant à la modification de sa fonction.

Le génome, comment ça marche ? – animation pédagogique – 2 min 48 – 2017 

Il existe plusieurs types d’ARN : leurs compositions chimiques sont similaires, mais leurs séquences (l’ordre dans lequel les bases s’enchaînent) et leurs organisations spatiales ont des spécificités qui leur confèrent des rôles distincts. Certains renferment les informations nécessaires à la production de protéines, d’autres sont impliqués dans la régulation du métabolisme ou des réactions chimiques…

Les principaux ARN utilisés en médecine sont :

les ARN messagers qui servent de patron lors de la fabrication des protéinesles ARN interférents, qui se lient spécifiquement à des ARNm et empêchent leur traduction en protéineles oligonucléotides antisens, des fragments d’ARN (ou d’ADN) synthétiques, qui s’associent spécifiquement à des séquences d’ARNm pour en modifier la lecture

Les ARN messagers (ARNm)

Les ARN messagers sont produits à partir de portions d’ADN qui correspondent à des gènes codant pour des protéines. Un ARNm est en quelque sorte la photocopie de la page du génome où sont inscrites les instructions pour produire une protéine donnée. Cette photocopie est destinée à être lue par la machinerie de synthèse des protéines, puis à être détruite. Ainsi, la durée de vie d’un ARNm est courte, allant de seulement quelques minutes à quelques jours tout au plus, selon la présence de molécules stabilisatrices qui peuvent prolonger sonexistence.

Deux premiers vaccins à ARNm ont été commercialisés fin 2020, pour lutter contre la Covid-19. Plusieurs autres sont en cours de développement contre l’infection à virus Zika ou encore contre la grippe. Avec ces vaccins, l’objectif est de faire produire une protéine de l’agent infectieux ciblé (un « antigène ») par des cellules de la personne vaccinée. Pour cela, on lui administre l’ARNm correspondant. 

Dans le cas de la vaccination anti-Covid, il s’agit de l’ARNm codant pour la protéine qui permet au virus SARS-CoV2 d’entrer dans nos cellules, la protéine Spike. Nos cellules fabriquent alors cette protéine et la « présentent » à leur surface. Le système immunitaire la reconnaît comme si elle était portée par le virus lui-même et active les mécanismes de défense et la réponse mémoire. Suite à cela, les cellules qui ont reçu l’ARNm et expriment la protéine d’intérêt à leur surface sont rapidement détruites. Et l’ARNm vaccinal avec. Ce mécanisme est donc très transitoire.

🔎 À lire aussi : C’est quoi un ARN messager

Les ARN interférents (siARN et miARN)

Contrairement à l’ARNm, les ARN interférents ne servent pas de matrice pour la fabrication des protéines mais jouent un rôle dans la régulation de leur production. Leur découverte a permis à deux Américains de remporter le prix Nobel de médecine en 2006.

Il existe en réalité deux types d’ARN interférents : les siRNA (pour « Short Interfering RNA », ou siARN) et les miRNA (pour « MicroRNA », ou miARN). Tous deux sont de petits ARN qui se replient sur eux-mêmes et se fixent sur des régions spécifiques d’ARNm, bloquant ainsi la production de protéine et menant à la destruction de l’ARNm ciblé. Leur principale différence réside dans le fait que les siARN sont hautement spécifiques d’un seul d’ARNm, alors que les miARN ont des cibles sur plusieurs ARNm. De nombreux miARN ont été identifiés : ils ont un rôle physiologique important et une dérégulation de leur expression est observée dans différentes pathologies, des maladies rares aux plus communes comme les maladies cardiovasculaires ou le cancer.

Les ARN interférents – miARN et siARN – ont un potentiel thérapeutique majeur. En inhibant leur action ou en stimulant leur activité, il est en effet possible de modifier le niveau de production d’une protéine dans l’organisme. Les chercheurs produisent par exemple des siARN synthétiques dans le but de détruire des ARNm cibles. Étant spécifiques d’un ARNm particulier, ils seront sans effet dans les cellules qui ne produisent pas l’ARNm cible.

Plusieurs médicaments à base de siARN sont déjà disponibles, et des dizaines d’autres sont en développement. Parmi les médicaments déjà sur le marché, le Patisiran est indiqué dans l’amylose hépatique héréditaire, une maladie sévère provoquée par l’accumulation d’une protéine dans les nerfs périphériques et le cœur, la transthyrétine. Le Patisiran cible l’ARNm de cette protéine, entraînant sa destruction. Autre exemple, le Lumasiran indiqué contre une forme d’hyperoxalurie ou encore le Givosiran, indiqué dans la porphyrie hépatique aiguë, une maladie grave du foie. L’Inclisiran est quant à lui destiné à lutter contre l’excès de cholestérol dans le sang, un facteur de risque d’accident cardiovasculaire fréquent en population générale.

Les oligonucléotides antisens

Ces courtes séquences d’ARN (ou d’ADN) se lient de façon spécifique à un ARNm cible et peuvent alors jouer différents rôles : ils peuvent en particulier masquer ou révéler des séquences impliquées dans la maturation de l’ARNm.

Plusieurs médicaments sont conçus sur cette approche, avec différentes voies d’administration et dans des indications variées. Le premier d’entre eux, le Fomivirsen, a été commercialisé en Europe en 1999, contre une infection virale de la rétine (infection à cytomegalovirus). Cet oligonucléotide est complémentaire d’un des ARNm du virus. D’autres médicaments à base d’oligonucléotides sont disponibles contre la dégénérescence maculaire liée à l’âge DMLA (Macugen) ou encore contre l’amyotrophie spinale (Spinraza). Une centaine d’autres est en cours de développement dans tous les domaines thérapeutiques : cancer, infectiologie, maladies métaboliques, maladies génétiques.

Les thérapies à base d’ARN pourraient apporter de nouvelles solutions dans un certain nombre de situations. En effet, les molécules qui composent l’essentiel de la pharmacopée actuelle agissent en interagissant avec leur cible. Mais dans le cas de certaines cibles thérapeutiques, des contraintes physiques (encombrement, forme) ou chimiques (liaisons impossibles à effectuer) rendent ce type d’interaction impossible. En outre, les molécules thérapeutiques classiques interagissent avec au minimum 5 à 10 protéines de l’organisme (celle qui est ciblée, mais aussi d’autres qui présentent des homologies) : ce phénomène est l’origine d’effets indésirables plus ou moins importants.

Un des intérêts majeurs de l’utilisation des ARN thérapeutiques est qu’ils permettent de cibler n’importe quelle protéine de l’organisme via son ARNm, offrant de nouvelles solutions thérapeutiques pour des maladies jusque-là non traitées. De plus, ils peuvent être spécifiques d’un seul ARNm, donc d’une seule protéine, générant ainsi moins d’effets indésirables. Enfin, les ARN sont des molécules fragiles dont la durée de vie est limitée, garantissant un effet transitoire comparé à d’autres stratégies comme la thérapie génique à base d’ADN ou l’édition génomique qui modifient durablement le patrimoine génétique.

… et des difficultés à résoudre

Mais la fragilité des ARN est à double tranchant : ces molécules thérapeutiques sont facilement dégradées dans le sang et les tissus, éventuellement avant d’atteindre leur cible. Les petits ARN (de type siARN ou oligonucléotides) sont par exemple rapidement filtrés au niveau des reins et éliminés. Pour augmenter leur stabilité à des fins thérapeutiques, les scientifiques modifient leur structure chimique, en y incorporant par exemple des nucléotides modifiés. La chimie des ARN a fait l’objet d’un gros travail au cours des trente dernières années, notamment à l’Inserm dans l’équipe de Philippe Barthélémy.

Des développements en cours dans de nombreux domaines thérapeutiques

Prévenir et traiter des maladies infectieuses

Des ARN thérapeutiques sont utilisés de différentes façons pour lutter contre les maladies infectieuses.

Des vaccins à ARNm dirigés contre différents agents infectieux sont en développement, y compris à l’Inserm notamment dans l’équipe de Bruno Pitard où des dérivés lipidiques de molécules naturelles sont utilisés pour vectoriser les molécules d’ARNm vaccinales. Plusieurs essais cliniques (phase I à II) sont en cours au travers le monde pour évaluer des vaccins à ARNm destinés à protéger de la grippe, du virus Zika ou encore du cytomégalovirus. La condition sine qua none pour se lancer dans le développement de tels vaccins est de connaître l’antigène susceptible de déclencher la production d’anticorps neutralisants, afin d’introduire le bon ARNm dans les cellules du patient. Pour le VIH par exemple, l’antigène à utiliser n’est pas encore certain.

Côté traitements, des travaux sont en cours pour parvenir à bloquer la réplication du virus de l’hépatite B dans l’organisme des patients, en utilisant des siARN qui ciblent une séquence spécifique sur le génome viral.

Lutter contre les cancers

L’utilisation des ARN thérapeutiques connaît un essor majeur en cancérologie : environ un quart des oligonucléotides antisens en cours de développement visent à traiter des cancers. Ces molécules offrent en effet l’opportunité de développer une médecine personnalisée, en ciblant différents mécanismes dérégulés dans les tumeurs de chaque patient. Ainsi, notamment à l’Inserm au sein de l’équipe de Palma Rocchi, les chercheurs séquencent des centaines de gènes potentiellement impliqués dans les mécanismes qui favorisent la résistance aux traitements : ce travail leur permet d’être en mesure de designer des oligonucléotides antisens sur mesure, capable de conduire à la modification du niveau d’expression des protéines impliquées dans ces résistances. À terme, les chercheurs espèrent qu’il sera possible de produire des cocktails d’oligonucléotides antisens pour cibler plusieurs ARNm codant pour différentes protéines impliquées dans le processus tumoral. Leur administration pourrait éventuellement être combinée à celle de traitements plus classiques : chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie…

Une autre stratégie antitumorale qui met en jeu des ARN est la vaccination destinée à stimuler l’immunité contre la tumeur. En injectant des ARNm codant pour des antigènes tumoraux, les chercheurs parviennent à activer les lymphocytes T cytotoxiques responsables de la destruction des cellules tumorales qui présentent cet antigène. D’autres approches misent sur l’augmentation de la production de cytokines, des molécules d’inflammation qui stimulent la réponse immunitaire ou encore sur l’activation de cellules dendritiques.

Un premier essai clinique a été conduit en 2002, chez des patients atteints d’un cancer de la prostate. Le traitement consiste en l’injection de cellules impliquées dans le fonctionnement du système immunitaire (des cellules dendritiques) dans lesquelles un ARNm codant pour l’antigène PSA est introduit. Aux Etats Unis, ce développement a donné lieu à la commercialisation du vaccin Sipuleucel‑T. En 2009, d’autres essais ont eu lieu pour traiter des mélanomes. Le vaccin testé contenait trois ARNm destinés à augmenter l’efficacité des cellules dendritiques qui stimulent les lymphocytes. Chez des patients atteints d’une forme avancée de ce cancer de la peau, une régression de la tumeur d’environ 27 % a été observée. Actuellement des essais de phase I sont en cours contre le mélanome, toujours dans le but de stimuler les cellules dendritiques à l’aide d’ARN codant un antigène tumoral. Et d’autres projets portent sur le cancer de la prostate, du poumon, du rein, du pancréas, de l’ovaire, du côlon ou encore les tumeurs cérébrales. La société BioNTech a notamment développé́ une plateforme de production d’ARN messagers codant les antigènes tumoraux fréquemment rencontrés.

Soulager les maladies auto-immunes et inflammatoires

Dans le cas des maladies auto-immunes, l’idée est d’utiliser des ARN pour rééduquer le système immunitaire qui attaque des cellules saines de l’organisme, en stimulant la production de cellules T régulatrices. L’approche est développée dans le traitement de la sclérose en plaques, mais ces développements pourraient profiter aux patients atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. D’autres travaux ont porté sur des maladies inflammatoires de type psoriasis, dans le but de réduire la production de molécules inflammatoires à l’aide d’oligonucléotides antisens.

Certaines allergies – respiratoires, alimentaires ou médicamenteuses – sont provoquées par la libération dans la circulation sanguine d’anticorps spécifiques, les immunoglobuline E (IgE). Une équipe Inserm est parvenue à bloquer ce phénomène dans des modèles d’étude cellulaires et animaux, grâce à un oligonucléotide. Ce résultat offre l’espoir de parvenir, à terme, à réduire les réactions allergiques chez l’humain.

ARN thérapeutiques et maladies génétiques héréditaires

Les chercheurs s’attellent aussi à l’utilisation d’ARN thérapeutiques dans le domaine des maladies génétiques héréditaires : hémophilie, myopathie de Duchenne, mucoviscidose… L’objectif est généralement de restaurer l’activité d’une protéine déficiente, mais aussi de jouer sur d’autres voies dans le but de réduire les symptômes de la maladie. Plusieurs stratégies sont envisagées :

Restaurer la production d’une protéine fonctionnelle, en administrant de façon régulière une copie saine d’ARNm dans les cellules qui produisent une protéine tronquée.Augmenter la synthèse d’une protéine d’intérêt à l’aide d’oligonucléotides antisens.Masquer des mutations qui interrompent précocement la lecture d’un ARNm (mutation non-sens) et empêchent la production d’une protéine complète. Des essais ont eu lieu avec des oligonucléotides antisens dans la myopathie de Duchenne et dans la mucoviscidose.Corriger des mutations qui affectent l’épissage d’ARNm à l’aide d’oligonucléotides antisens. L’épissage est une étape de maturation de l’ARNm au cours de laquelle des portions de la molécules (les introns) sont éliminées. Des signaux présents sur l’ARNm indiquent à la machinerie d’épissage où couper. Lorsqu’une mutation altère ces signaux, il devient impossible d’obtenir un ARNm mature nécessaire à la synthèse de la protéine fonctionnelle correspondante. L’utilisation d’oligonucléotides antisens peut permettre de rectifier ce type de problème, en masquant certains sites d’épissage ou au contraire en augmentant leur reconnaissance, pour restaurer la production d’un ARNm mature complet. L’approche est particulièrement développée dans le cadre de maladies monogéniques telles que la dystrophie musculaire de Duchenne ou l’amyotrophie spinale.

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